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    分子植物卓越中心揭示按蚊腸道共生菌抗瘧的分子機制

    2021-05-07 分子植物科學卓越創新中心
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    語音播報

      5月6日,中國科學院分子植物科學卓越創新中心王四寶研究團隊在Nature Microbiology(《自然-微生物》)上,發表題為A natural symbiotic bacterium drives mosquito refractoriness to Plasmodium infection via secretion of an antimalarial lipase(《一種腸道共生細菌通過分泌抗瘧脂肪酶來驅動蚊子對抗瘧原蟲感染》)的最新研究成果。該研究從我國主要瘧疾媒介中華按蚊腸道內發現了具有天然抗瘧活性的共生細菌——解脲沙雷氏菌(Serratia ureilytica)菌株Su_YN1,并揭示了該共生菌通過分泌抗瘧蛋白脂肪酶AmLip殺滅瘧原蟲的分子機制。該研究為理解按蚊腸道菌抗瘧機制提供了新見解,也為從源頭阻斷瘧疾傳播提供了新武器。

      瘧疾是由瘧原蟲感染引發的寄生蟲病。瘧疾通過雌性按蚊叮咬吸血在人際間傳播,流行于非洲、美洲、亞洲的熱帶和亞熱帶地區。人類與瘧疾歷經幾個世紀的斗爭,而瘧疾發病率和致死率仍然較高。據世界衛生組織(WHO)報告,2014-2019年全球瘧疾病例顯逐年上升趨勢,威脅人類的生命健康和公共衛生安全??刂圃搭^、切斷傳播途徑,是傳染病防控的治本之策。尤其在瘧原蟲對青蒿素在內的所有一線抗瘧藥均已產生耐藥性的情況下,從源頭控制媒介蚊蟲數量,阻斷和預防瘧疾傳播,顯得尤為重要。噴灑化學農藥曾是殺蚊的有效手段,而隨著蚊蟲抗藥性和環境污染等問題日益突出,研發阻斷瘧疾傳播的新方法迫在眉睫。

      蚊蟲是大自然食物鏈中的重要組成部分,徹底消滅蚊子來根除瘧疾既不現實也對生態無益。抑制蚊子體內的瘧原蟲或使蚊子對瘧原蟲產生抵抗力,被認為是阻斷瘧疾傳播的新策略。瘧原蟲通過蚊蟲叮咬吸取瘧疾患者的血液時進入蚊子腸道,大多數瘧原蟲在按蚊中腸腸腔內被抑制,因此按蚊中腸是瘧原蟲在蚊體內發育的最大屏障,是殲滅蚊子體內瘧原蟲的絕佳戰場。有研究表明,腸道共生菌在按蚊抗瘧上扮演關鍵角色,是按蚊中腸屏障的重要生物因子。然而,人們對腸道共生菌抗瘧的分子機制了解甚少。

      研究中,科研團隊通過對我國不同地區往年瘧疾病例流行病學調查結果展開分析,發現位于中緬邊境的云南騰沖地區本地感染瘧疾病例顯著低于輸入性瘧疾病例數。通過體外人工膜飼血感染系統,測定并比較不同地區中華按蚊對間日瘧原蟲的易感性,發現騰沖地區中華按蚊對間日瘧原蟲具有較高的抗性。腸道共生菌是一類與宿主昆蟲在長期互作過程中形成穩定共生關系的腸道微生物,對宿主許多生理功能具有重要影響,是宿主健康的守護者。為了探究腸道共生菌是否在中華按蚊抗瘧過程中發揮重要作用,研究建立了“蚊蟲腸道共生細菌的富集分離方法”,綜合運用高通量測序法和體外培養方法,比較分析云南騰沖(YN)、江蘇無錫(JS)和遼寧丹東(LN)三個代表性地區野外采集的中華按蚊腸道共生菌群的多樣性和結構組成,發現沙雷氏菌屬類細菌(Serratia spp.)是我國中華按蚊的腸道核心菌群(core gut microbiota)(圖1)。通過測定比較YN按蚊體內不同菌株的抗瘧活性,鑒定到一株解脲沙雷氏菌(Serratia ureilytica)Su_YN1能夠高效抑制惡性瘧原蟲和伯氏瘧原蟲在按蚊腸道內發育和感染。

      研究發現,Su_YN1通過分泌產生胞外活性物質直接殺滅瘧原蟲。通過提取分離代謝產物活性成分、測定其抗瘧活性,發現抗瘧活性成分是蛋白類物質。提取胞外蛋白質,經質譜分析(使用一株無抗瘧活性的解脲沙雷氏菌Su_JS1作為對照菌株),鑒定蛋白組分,并對Su_YN1特有和高表達的差異蛋白編碼基因分別進行敲除,測定突變體抗瘧活性變化,發現Su_YN1通過分泌一種脂肪酶蛋白AmLip來裂解瘧原蟲(圖2-3)。該研究首次揭示了腸道共生菌通過分泌抗瘧蛋白活性物質直接殺滅瘧原蟲的分子機制。此外,研究還發現,另一株粘質沙雷氏菌(Serratia marcescens)Sm_YN3通過激活按蚊腸道Toll免疫通路來間接抑制瘧原蟲。研究表明,兩株抗瘧共生細菌在蚊群內兼具水平和垂直散播能力,可通過雄蚊交配水平傳播給雌蚊,還可經雌蚊產卵垂直傳給后代,從而使該共生菌快速擴散至蚊群中。

      該研究綜合運用疾病流行病學調查、微生物組學、代謝組學、蛋白質組學、比較基因組學、反向遺傳學、細胞生物學、免疫學、寄生蟲學等多學科交叉研究手段,揭示了中華按蚊核心腸道共生菌群組成,發現了腸道共生細菌在中華按蚊抗瘧上發揮重要作用;揭示了腸道共生細菌協同媒介按蚊抗瘧的互作分子機制(圖4),為腸道共生菌協助按蚊抗瘧的因果關系提供了直接證據,拓展了人們對按蚊抗瘧機制的理解。該研究發現的兼具天然抗瘧和快速擴散能力的腸道共生菌,為從源頭遏制瘧疾流行提供了綠色防控新武器,并對利用共生菌阻斷瘧疾傳播的防控實踐具有推動作用。

      該研究是王四寶研究團隊繼發展基于表達抗瘧效應分子構建工程腸道菌來阻斷按蚊傳播瘧疾新策略以來(PNAS,2012;Science,2017),在相關研究方向上取得的又一重要成果。該抗瘧蛋白對寄生于人紅細胞內(紅內期)的瘧原蟲也有較好的殺瘧活性(圖3),是治療瘧疾的潛在候選藥物(已申請專利)。由于該抗瘧效應蛋白具有多時期殺瘧活性,將有望在阻斷傳播和瘧疾治療上發揮多重功效。

      王四寶研究組博士后高涵和博士研究生白亮為論文的共同第一作者,王四寶為論文通訊作者,研究組博士研究生蔣永茂和王歷歷為論文共同作者。該研究得到云南省騰沖市疾病預防控制中心主任李勝國和技術員李希尚,江蘇省寄生蟲病防治研究所研究員曹俊和博士朱國鼎,中國疾病預防控制中心寄生蟲病預防控制所研究員王多全,中科院上海巴斯德研究所研究員江陸斌及其實驗室博士生黃正輝,美國約翰霍普金斯大學教授Marcelo Jacobs-Lorena及其實驗室博士后黃威,以及分子植物卓越中心研究員詹帥等的支持。研究工作獲得國家自然科學基金、中科院、科學技術部等的資助。

      論文鏈接 

    圖1.中華按蚊腸道核心共生菌群

    圖2.Su_YN1通過分泌抗瘧蛋白脂肪酶AmLip殺滅瘧原蟲

    圖3.抗瘧蛋白AmLip對寄生于人體紅細胞內和蚊子腸道內的瘧原蟲均具有殺滅活性

    圖4.按蚊共生菌Su_YN1分泌抗瘧蛋白脂肪酶AmLip殺滅瘧原蟲示意圖

    打印 責任編輯:侯茜

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