• 面向世界科技前沿,面向國家重大需求,面向國民經濟主戰場,率先實現科學技術跨越發展,率先建成國家創新人才高地,率先建成國家高水平科技智庫,率先建設國際一流科研機構。

    ——中國科學院辦院方針

    首頁 > 科研進展

    研究發現糖皮質激素干擾MSCs免疫抑制功能的新機制

    2021-05-07 上海營養與健康研究所
    【字體:

    語音播報

      2021年5月2日,Advanced Science在線發表了中國科學院上海營養與健康研究所研究員王瑩和時玉舫課題組題為Steroids Enable Mesenchymal Stromal Cells to Promote CD8+ T Cell Proliferation via VEGF-C的研究成果,發現并揭示出糖皮質激素促進間充質干細胞(mesenchymal stem/stromal cells, MSCs)表達血管內皮生長因子-C(vascular endothelial growth factor-C, VEGF-C)干擾MSCs,對急性移植物抗宿主(acute graft versus host, aGvHD)治療作用的新分子、新機制。

      MSCs在多種炎癥性疾病和自身免疫病中的應用探索始于其免疫調節特性的發現。探究MSCs對于aGvHD治療的有效性,以及闡明何種因素及機制影響MSCs的免疫抑制作用,對于應用MSCs有效治療aGvHD具有重要意義??蒲腥藛T前期研究發現,MSCs免疫抑制功能的執行依賴于炎癥因子(IFN-γ、TNF-α/IL-1)的刺激(Cell Stem Cell, 2008)。炎癥因子的種類和濃度的差異決定MSCs免疫調節的可塑性(Nature Immunology, 2014),影響MSCs對炎癥性疾病的治療效果。例如,IL-17增強MSCs的免疫抑制功能,提高MSCs對肝損傷的治療作用(Cell Death and Differentiation, 2014),而糖皮質激素破壞MSCs的免疫抑制功能,執行相反的作用(Cell Death and Disease, 2014)。

      糖皮質激素是aGvHD患者的一線治療藥物,但是對難治性aGVHD患者的治療效果不佳,且容易產生耐受,長期致死率高。為研究糖皮質激素和MSCs對aGVHD治療的影響,該研究通過構建aGvHD小鼠模型,分析了地塞米松(dexamethasone, Dex)、MSCs以及二者聯合應用對aGvHD的影響。研究發現,Dex和MSCs單獨使用時均表現出明顯的治療效果。但是,二者的聯合應用非但不能緩解aGvHD,反而加重其進展。通過體外實驗模擬和解析MSCs、Dex對T細胞活化和增殖的影響,研究明確了Dex和MSCs的聯合應用顯著促進CD8+ T細胞增殖。這種對CD8+ T細胞的促進作用與Dex削弱MSCs中誘導型一氧化氮合成酶的表達有關,Dex可以誘導MSCs分泌VEGF-C,并與TNF-α協同作用提高其表達水平。VEGF-C單獨使用可以顯著促進CD8+ T細胞增殖,加重aGvHD和累及器官的炎癥反應。通過利用CD8CreVEGFR3fl/fl條件性基因敲除小鼠及其來源CD8+ T細胞,研究發現并明確了VEGFR3是介導VEGF-C促進CD8+ T細胞的活化和增殖的主要受體。VEGF-C通過激活VEGFR3及其下游PI3K-AKT-CyclinD1信號通路,調控CD8+ T細胞的活化和增殖,從而加重aGvHD進展。研究表明,糖皮質激素和MSCs二者聯合使用加重aGvHD,而靶向性抑制VEGFR3的下游信號可以改善二者聯合應用的不良效應。該研究不僅拓展了對MSCs免疫調節特性的認識,提供了MSCs治療aGvHD的新視角和新理解,并為合理考量MSCs在炎癥性疾病和自身免疫病治療中的應用提供了新的理論基礎。

      中科院營養與健康所博士畢業生甘雨潤和在讀博士生張濤為論文共同第一作者,王瑩和時玉舫為論文共同通訊作者。研究工作獲得蘇州大學教授何雪峰、周飛、何玉龍、甘建和,上海交通大學同仁醫院教授盛慧明以及德國明斯特大學教授Lydia Sorokin的合作支持。研究得到國家重點研發計劃、中科院戰略性先導科技專項、國家自然科學基金委員會等的資助,營養與健康所公共技術平臺和動物平臺的支持。

      論文鏈接


    地塞米松促進MSCs表達VEGF-C加重aGvHD

    打印 責任編輯:閻芳

    掃一掃在手機打開當前頁

    © 1996 - 中國科學院 版權所有 京ICP備05002857號-1 京公網安備110402500047號 網站標識碼bm48000002

    地址:北京市三里河路52號 郵編:100864

    電話: 86 10 68597114(總機) 86 10 68597289(值班室)

    編輯部郵箱:casweb@cashq.ac.cn

  • © 1996 - 中國科學院 版權所有 京ICP備05002857號-1 京公網安備110402500047號 網站標識碼bm48000002

    地址:北京市三里河路52號 郵編:100864

    電話: 86 10 68597114(總機) 86 10 68597289(值班室)

    編輯部郵箱:casweb@cashq.ac.cn

  • © 1996 - 中國科學院 版權所有
    京ICP備05002857號-1
    京公網安備110402500047號
    網站標識碼bm48000002

    地址:北京市三里河路52號 郵編:100864
    電話:86 10 68597114(總機)
       86 10 68597289(值班室)
    編輯部郵箱:casweb@cashq.ac.cn

  • 成熟女人色惰片免费视频,久久精品天天中文字幕,せるふぃっしゅ中文在线,日韩精品无砖高清在线观看