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    腦智卓越中心等開發出新型食蟹猴加速傳代技術

    2021-05-07 腦科學與智能技術卓越創新中心
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      食蟹猴作為一種高等模式動物,被廣泛應用于腦科學和生物醫藥研究中。隨著近年來基因編輯技術的發展,遺傳修飾的非人靈長類模式動物將在生物醫學研究和新藥研發中扮演越來越重要的角色。然而,無論是通過慢病毒載體介導技術得到的轉基因猴還是通過CRISPR-Cas9等分子核酸酶技術獲得的基因編輯猴,其首建個體(F0)都存在嵌合突變現象,因而不能成為可對比分析的理想動物模型。F0經自然繁育如果能夠將突變基因傳遞下去則可以得到無嵌合的子一代個體(F1)。

      常用的非人靈長類實驗動物食蟹猴和恒河猴均具有很長的青春前期,其自然繁育周期需要近5年時間。靈長類動物的生殖發育進程與嚙齒類動物差別較大。小鼠在出生后不久即開始啟動精子發生,出生20天后即可形成精子。靈長類動物進入青春期后才開始啟動精子發育,雄性食蟹猴和恒河猴往往要到3歲后才開始進入青春期,首次產生精子的時間一般在4歲左右。下丘腦-垂體-性腺軸在哺乳動物生殖發育中發揮關鍵的調控作用,進入青春期后,下丘腦分泌促性腺激素釋放激素GnRH作用到垂體,促使垂體分泌和釋放促性腺激素。促性腺激素(FSH和LH)經內分泌作用于雄性個體的精巢,促使精巢內體細胞分泌睪酮等性腺激素,啟動生殖干細胞增殖分化進而發育成精子。

      針對非人靈長類傳代周期長這一限制因素,中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心(神經科學研究所)孫強團隊在2016年開發出基于精巢異種移植的食蟹猴繁殖加速技術,通過將1歲雄性食蟹猴的單側精巢移植到去勢裸鼠皮下,得到可產生子代個體的精子,進而建立了可在30個月內得到食蟹猴子代個體的加速繁殖技術。然而,精巢異種移植技術得到的精子數量少,無自主受精能力,需經單精子注射才能完成受精,且受精率和胚胎發育率低,因此,急需開發一種更為高效且穩定的非人靈長類動物繁殖加速技術。

      5月4日,腦智卓越中心、上海腦科學與類腦研究中心、中科院靈長類神經生物學重點實驗室孫強、熊志奇和劉真團隊合作,在National Science Review上在線發表了題為《基于外源激素誘導性早熟的遺傳修飾猴加速傳代》的研究論文??蒲腥藛T通過給予處于少年期的食蟹猴(0.5歲、1歲、2歲)外源FSH和睪酮后,發現實驗猴在外源FSH和睪酮處理4-11個月后得到具有正?;盍Φ木?。通過該法處理,獲得精子食蟹猴的最小年齡為15個月。所得精子可以高效地用于胚胎構建,并得到子代個體(最短22個月內),移植胚胎出生率與自然繁育接近。

      該技術不僅地減少了食蟹猴的繁殖傳代時間,將自然繁育通常需要的5年縮短至兩年不到,而且解決了精巢異種移植繁殖加速技術受精率和胚胎發育率低的問題。在此基礎上,科研人員利用該技術對MECP2轉基因猴和PRRT2基因敲除猴進行加速繁育,并獲得MECP2轉基因猴的F1代和F2代及PRRT2基因敲除猴的F1代。

      該研究通過外源激素作用于食蟹猴下丘腦-垂體-性腺軸,穩定且高效地實現了食蟹猴的加速繁殖,并分別得到野生型、轉基因和基因編輯猴子代,該技術將促進非人靈長類遺傳修飾動物模型的應用。研究工作得到科學技術部、國家自然科學基金委員會、中科院、上海市的支持。

    外源激素誘導性早熟可以顯著縮短轉基因和基因敲除猴模型的傳代時間

    打印 責任編輯:侯茜

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