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    【中國科學報】為腫瘤疫苗裝配“納米戰車”

    2021-05-07 中國科學報 張雙虎
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    語音播報

    聶廣軍(左)指導學生做實驗。受訪者供圖

      如果不幸罹患癌癥,不必化療、放療或者手術切除,只接種幾針個性化癌癥疫苗,“腫瘤君”就滾蛋了。這樣的場景并不是幻想。

      近日,國家納米科學中心研究員聶廣軍課題組和趙瀟課題組合作,在個性化納米腫瘤疫苗設計方面取得新進展。研究人員建立了一種“即插即用”型細菌外膜囊泡腫瘤疫苗平臺,可快速展示腫瘤抗原并實現高效遞送和免疫刺激。相關成果近日在《自然—通訊》上發表。

      專家表示,這一研究成果更符合腫瘤抗原的臨床需求,將推動個體化腫瘤疫苗的發展。

      個體化腫瘤治療成熱點

      隨著科學技術的迅猛發展,腫瘤治療模式也在發生巨大轉變。傳統的化療、放療都是基于同一治療模式,在殺死腫瘤細胞的同時,也會對患者機體正常細胞造成傷害。

      特別是靶向治療和免疫治療技術的突破,使腫瘤精準治療的觀念逐漸深入人心。目前,以腫瘤獨特的病理或代謝特征為靶點的分子靶向治療,以過繼性細胞治療、免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療在腫瘤臨床應用中正“大步向前”。雖然上述療法根據患者的病理或分子特性進行區分,讓患者獲得了更多的收益,但仍然存在客觀反映率低、有潛在的副作用等問題。

      “惡性腫瘤是由于基因突變累積導致的細胞惡變,而每一位腫瘤患者的基因突變譜都是獨一無二的,世界上沒有完全相同的兩片葉子,同樣也沒有完全相同的兩個腫瘤?!甭檹V軍告訴《中國科學報》,“因此,為每個患者制定個體化的治療模式,是未來腫瘤治療的發展方向?!?/p>

      隨著生物信息學和腫瘤學,特別是免疫學領域的技術進步,人們發現,這些突變基因會導致腫瘤細胞中存在大量異于正常細胞的多肽序列,其中一些具備潛在激活免疫系統的能力,被稱為腫瘤抗原。

      利用腫瘤抗原刺激機體的免疫系統,產生腫瘤細胞特異性的免疫反應,進而殺死腫瘤細胞,這種治療模式稱為治療性腫瘤疫苗。

      2017年,美國Dana-Farber癌癥中心和德國美因茨大學的兩個研究團隊在《自然》發表“背靠背”文章,宣告在腫瘤疫苗領域取得重大突破。兩個團隊通過生物信息學手段,預測可能的腫瘤抗原后,分別開發出了以多肽片段和mRNA為基礎的腫瘤疫苗,并在晚期黑色素瘤患者治療中取得了令人振奮的效果。

      “此后,這個領域每年都有重要進展和高水平文章發表,這個方向將來肯定會有大的突破?!壁w瀟對《中國科學報》說,“即使同一種癌癥,患者的新生抗原組織也不同,疫苗療法是真正需要個體化施治的領域。如果能夠針對每位患者的突變基因開發出特異性的治療手段,將真正實現腫瘤個體化治療?!?/p>

      據了解,目前全球正在開展的腫瘤疫苗臨床試驗有200多項。這種以每一位患者獨特的突變基因譜為靶點的治療性腫瘤疫苗,已成為個體化腫瘤治療領域中的研究熱點。那么,如何發展和優化治療性腫瘤疫苗的通用平臺技術,便成為亟待解決的瓶頸問題。

      構建“即插即用”型平臺

      在實際應用中,單獨使用腫瘤抗原作為疫苗時,其免疫原性(引起免疫應答的性能)較低,不足以激活有效的抗腫瘤免疫反應。

      “一個高效的腫瘤疫苗,往往需要免疫佐劑和納米遞送載體增強腫瘤抗原的免疫原性?!壁w瀟說,“免疫佐劑的功能是刺激天然免疫系統,進而輔助增強針對腫瘤抗原的特異性免疫。而納米載體的遞送利用免疫細胞對納米尺度顆粒物的天然攝取習性,能提高和協調免疫系統對腫瘤抗原的攝取、處理和遞呈能力?!?/p>

      目前,腫瘤疫苗載體的發展趨勢是將納米載體和免疫佐劑融為一體,從而減少額外成分和混合步驟,進一步提高免疫激化效能。

      基于載體佐劑一體化的理念,研究團隊選擇了一種來源于細菌的天然納米載體——細菌外膜囊泡(OMV),并對其進行人工改造,從而構建出一種基于OMV的“即插即用”型個體化腫瘤疫苗平臺技術。

      “有別于傳統的以化學合成為驅動的納米疫苗載體構建,我們從機體識別細菌并產生免疫的自然現象中獲取靈感,利用基因工程等生物技術,將細菌分泌的天然納米顆粒OMV開發為腫瘤疫苗載體?!痹撜撐墓餐髡咧?、國家納米科學中心副研究員趙瑞芳告訴《中國科學報》。

      作為一種細菌分泌的天然納米顆粒,OMV選擇性地富含細菌來源物質,能夠有效激活天然免疫信號通路,其本身就具有佐劑效應。OMV的尺寸顆粒效應和外源身份使其能夠快速地被免疫細胞識別攝取,有效地將抗原呈遞和免疫激化協同。而且,通過細菌發酵等技術手段,能夠輕松地大批量獲取OMV,解決了化學合成疫苗載體(合成脂質體、聚合物)合成組裝復雜以及生產過程長等問題。

      “這些優點說明,OMV是一種極具應用潛力的個體化腫瘤疫苗納米載體。目前,關于OMV作為疫苗載體應用的研究主要集中于病原微生物的預防性疫苗,此次研究首次將其應用于治療性腫瘤疫苗?!壁w瀟說,“作為疫苗載體,OMV可依賴其尺寸優勢實現淋巴結的高效引流,還具備免疫佐劑功能激活多種天然免疫通路,最終在多種臨床前腫瘤模型中,展示出強烈的抗腫瘤免疫反應。這相當于為疫苗裝配了精準‘打擊’腫瘤細胞的‘戰車’?!?/p>

      進入“單病人”時代

      在如何把腫瘤抗原快速便捷地負載到疫苗載體這一問題上,研究人員采用一種“分子膠水” 技術改造OMV。他們通過基因工程技術,將多肽分子膠水的一端融合表達在OMV表面,另一端作為標簽與腫瘤抗原連接在一起,兩者混合后即可發生快速的共價連接,從而實現腫瘤抗原在OMV上的快速靈活展示。

      “我們在實驗中也驗證了這種展示的效率和展示后免疫激化的效果?!壁w瀟說,“這主要有兩個創新點,一是這種生物理念的腫瘤疫苗載體構建方式;二是‘即插即用’式的腫瘤抗原展示方式,這大大縮短了整個過程進度?!?/p>

      研究人員介紹說,未來患者可以通過基因測序、生物信息技術手段找到患者自己的腫瘤抗原,然后針對這些抗原的特性,利用該載體快速生產出負載抗原的疫苗,滿足每位患者特殊的需求。

      “它的效果可能比那種廣譜的治療,甚至之前那種靶向治療都好,這才是真正意義上的個體化精準治療?!壁w瀟說。

      據悉,下一步,該團隊將進行激活免疫通路的機制解析,進一步提升這種免疫刺激的效果和穩定性,同時進行穩定化生產的工藝開發。

      “這種‘即插即用’型OMV納米腫瘤疫苗平臺,更符合復雜多變的腫瘤抗原的臨床需求,將極大推動個體化腫瘤疫苗的發展?!甭檹V軍說,“未來,利用這種全新的腫瘤抗原負載模式,有望形成針對不同患者的特異性腫瘤抗原譜,合理選擇和搭配疫苗靶點,按需生產個體化疫苗,推動腫瘤疫苗進入‘單病人’時代?!?/p>

      相關論文信息:https://doi.org/ 10.1038/s41467-021-22308-8

     ?。ㄔd于《中國科學報》 2021-05-07 第3版)
    打印 責任編輯:閻芳

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